奔馳 S350 的座椅配置具有多種舒適功能。

首先是暢心醒神功能，它融合了氣候控制、香氛噴霧、照明效果、音樂及視頻還有座椅按摩等大量舒適功能。

其次，前排座椅方面，主動式多仿形座椅有可充氣氣腔，具備活力按摩和動態駕駛座椅支撐功能，能確保最佳座椅舒適性和出色的橫向支撐，還得到德國脊椎健康協會推薦。按摩功能有 14 個氣腔、6 種模式和 2 種強度，可根據需求刺激、放松背部肌肉，長途行車時能保障乘員舒適性。

同時，駕駛員和前排乘客座椅舒適組件可對腰部及肩部的氣腔單獨調節，適應自身體形，腰部調節能為脊椎提供額外支撐，行駛中側支撐能自動動態調節適應車輛運動。

再者，前排座椅有記憶組件，電動調節的前排座椅、轉向柱和外部后視鏡最多能存儲 3 個不同位置設置，按下按鈕即可調用，記憶程序涵蓋所有座椅調節功能。

此外還有通風座椅，其主動通風功能能迅速降低座椅表面溫度，在寒冷天氣還能按需提供座椅加熱，分三個級別獨立設置。

而后排方面，有被稱為頭等艙級的后排獨立座椅，能將原車五座改成四座，后排商務區控制臺從前排中央控制臺延伸到后部行李架，變成移動辦公室，標配 2 個 USB 接口、2 個 12 伏插座和 2 個控溫杯座，還能按需增加無線充、折疊小桌板、車載冰箱和香檳杯等，進一步提升功能性與舒適性。