雷克薩斯 ES350 的油耗表現因多種因素而有所不同。

綜合來看，其油耗大約在 9.5 升/100 公里至 12 升/100 公里之間。

在綜合路況下，百公里油耗約為 9.5 升；城市道路行駛時，因交通狀況復雜，油耗可能上升到 12 升左右；高速公路上，車速相對穩定，百公里油耗約為 9.7 升；郊區混合路面行駛時，百公里油耗大約在 11 升左右。

影響其油耗的因素眾多，比如駕駛習慣，頻繁深踩油門會增加油耗，保持良好駕駛習慣能提升燃油經濟性。

車輛滿載或拉重物也會使油耗直接增加，因為發動機需更多燃油提供動力。

雷克薩斯有一些省油小技巧，比如利用純電模式，起步時用純電模式不踩油門駛出車位可避免發動機起步高噴油量；選擇節能模式，儀表盤右邊小檔桿旋轉到 Eco 會進入節能模式，動力稍弱但更省油；能量回收，正常行駛慣性和制動減速的能量可回收給電池充電再用于駕駛，行駛中保持車距、提前預判紅燈，延長剎車時間能讓剎車產生的能量給電機充電從而省油；雷克薩斯 ES300h 配備的 AGC 滑行控制系統能在無動力、無剎車介入的情況下滑行更遠，提高燃油經濟性。

為降低油耗，還可改善駕駛習慣，避免急加速和急剎車，保持平穩駕駛；選擇質量上乘的汽油，避免使用劣質汽油；定期清理發動機積碳，保持發動機良好運行狀態；避免猛踩油門，定期清洗節氣門，確保發動機進氣順暢。