桑塔納的安全配置是豐富的。

被動安全配置上，全車高強度鋼占比高，有的車型達到 65%甚至 78%以上，車身堅固能有效抵御碰撞沖擊。配備多個安全氣囊，像 6 個、7 個甚至 9 個氣囊，包括頭部氣簾、前排側氣囊、前后排頭部氣囊等，還有預緊式安全帶。

主動安全配置方面，搭載全新 ESP 車身動態電子穩定系統，當車輛轉向不足或過度時能迅速反應保持車身平衡。配備 HBA 智能制動系統、XDS 差速器，讓車輛行駛更平穩。

此外，還有 HHC 坡道輔助控制系統、Front Assist 前方安全輔助系統，當檢測到可能的碰撞危險時會發出警報。部分車型配有主動剎車、盲區偵測系統、自適應遠近光、感應雨刷等功能。

大燈有 LED 光源，照明效果好。標配 TPMS 胎壓檢測系統、智能胎壓監測系統，能實時監測胎壓保障行車安全。

還有定速巡航、多功能方向盤、上坡輔助、發動機啟停、車內 PM2.5 過濾裝置等實用配置，進一步提升行車安全性和舒適性。像自動駐車可以避免長時間踩剎車或者頻繁拉手剎，陡坡緩降可以安全低速通過陡坡路況，膝部氣囊能降低乘員在二次碰撞中車內飾對乘員膝部的傷害。

全新桑塔納還采用大眾家族特征的 MSR 發動機阻力矩控制系統，CBC 彎道輔助功能，在彎道制動過程中能智能分配左右兩側車輪的制動力。

車體大量采用高強度鋼板、超高強度鋼板甚至特高強度鋼板，配合主體結構激光焊接工藝，部件之間如同“縫合”，車輛整體強度大幅提升。

在前保險杠內部安裝特制前防撞鋼梁，A、B 柱裝備熱成型加強板，抗拉強度達到普通鋼材 5 倍以上。四車門均采用整體式一次沖壓成型工藝，結構強韌可靠。安裝全新升級的大眾 WOKS 安全頭枕，重視后排乘客安全體驗，加裝三獨立后排頭枕，并標配中央三點式安全帶。