奔馳 CLS350 的油耗量不算大。

在市區駕駛，其油耗大概在 11 到 12 升每百公里。

高速公路上，能降至 7.8 升每百公里。綜合來看，約 10 升每百公里。

像 2022 款 CLS 350 4MATIC，實測的綜合油耗 7.2 升每百公里，高速油耗 7.9 升每百公里，城市油耗暫無數據，但城市工況下，其搭載的 48 伏混動系統能讓發動機在走走停停時不會因頻繁介入而導致油耗升高，表現令人滿意。

2018 款的車主平均油耗 8.8 升每百公里，有車主在廣州行駛 420km 綜合油耗 10 升每百公里，在佛山行駛 562km 綜合油耗也是 10 升每百公里，而在大同行駛 2100km 則為 6.4 升每百公里。

2023 款的官方給出的油耗是 8.10 升每百公里。

要降低這款車的油耗，關鍵在于保持良好的駕駛習慣，比如避免急加速、急剎車，在磨合期內注意控制車速。

總的來說，奔馳 CLS350 的油耗在同級別車型中處于正常合理水平。